El fármaco comienza a ser investigado como profilaxis preexposición y se explora su combinación con islatravir como tratamiento antirretroviral completo oral o inyectable
En el marco de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2021), celebrada recientemente de modo virtual a causa de la pandemia por la COVID-19, se presentaron varios estudios con el antirretroviral lenacapavir, el cual evidenció la capacidad de reducir rápidamente la carga viral de personas con el VIH multirresistente a los fármacos antirretrovirales. Además, el fármaco podría ser administrado cada 6 meses por vía subcutánea, lo que le haría un buen candidato tanto para incorporar a las terapias de administración no diaria como para ser utilizado como profilaxis preexposición (PrEP, en sus siglas en inglés). Se está explorando, además, una combinación de lenacapavir e islatravir como tratamiento antirretroviral completo por vía oral o inyectada según un acuerdo alcanzado esta misma semana por Gilead y MSD, respectivamente.
Lenacapavir (véase La Noticia del Día 15/02/2021) podría convertirse en el primer antirretroviral de la familia de los inhibidores de la cápside. Este fármaco inyectable de acción prolongada presenta actividad en distintas etapas del ciclo de replicación viral. Así, lenacapavir actúa sobre la cápside viral, inhibiendo los procesos de ensamblaje –es decir, evitando que las nuevas partículas virales que se hayan podido elaborar alcancen el grado de madurez necesario para poder infectar a otras células– y desensamblaje –es decir, evitando también el transporte del material genético del VIH al núcleo celular–. Todo ello le hace un buen candidato a ser combinado con otros antirretrovirales de acción prolongada para el desarrollo de terapias antirretrovirales completas de administración no diaria e incluso como PrEP.
Tras una serie de publicaciones de estudios prometedores de las fases iniciales de investigación clínica, en la presente conferencia llegaron resultados de un estudio ya más consistente –de fase II/III- conocido bajo el nombre de CAPELLA.
Un total de 72 personas con el VIH y resistencia a, al menos, dos antirretrovirales de tres de las cuatro principales familias de fármacos participaron en el estudio. El 75% eran hombres y la mediana de la edad era de 52 años. Todos se encontraban en tratamiento antirretroviral, pero no podían mantener la carga viral indetectable. De hecho, el promedio de carga viral era superior a 10.000 copias/mL. Dos tercios de los participantes tenían un recuento de CD4 inferior a 200 células/mm3.
Los primeros 36 participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir lenacapavir o placebo junto a su tratamiento antirretroviral ineficaz durante 14 días. Durante este periodo, lenacapavir estaba funcionando prácticamente como monoterapia.
Por motivos éticos, tras dichos 14 días se ofreció a todos los participantes recibir inyecciones semestrales por vía subcutánea de lenacapavir junto a un régimen antirretroviral lo más optimizado posible para su patrón de resistencias.
El estudio incluyó también un segundo grupo de 36 personas que recibieron lenacapavir junto a un régimen antirretroviral lo más optimizado posible para su patrón de resistencias desde el inicio de su participación. En dicho grupo, los primeros 14 días de lenacapavir fueron con administración oral para verificar la tolerabilidad antes de dar el paso a las inyecciones.
Al final de los primeros 14 días, el 88% de los participantes con lenacapavir experimentaron una disminución de la carga viral de, al menos, 0,5log copias/mL. En el grupo con placebo solo el 17% de los participantes alcanzó dicho objetivo. El cambio promedio de la carga viral tras dicho periodo fue de 1,93log copias/mL en el grupo con lenacapavir y de 0,29log copias/mL en el grupo con placebo.
A finales de febrero, los 72 participantes habían recibido, al menos, una dosis del inyectable de administración semestral de lenacapavir; 26 habían recibido dos inyecciones y dos habían recibido 3 inyecciones. Entre quienes habían recibido, al menos, dos inyecciones, el 73% tenían carga viral indetectable y sus niveles de CD4 habían aumentado un promedio de 72 células/mm3.
Dos participantes desarrollaron una mutación de resistencia en la cápside del VIH, que confirió una resistencia de alto nivel a lenacapavir. Los investigadores hallaron que dicha mutación, llamada M66I, dificulta la replicación del VIH y pudieron observar como un participante con dicha mutación acabó logrando carga viral indetectable solo ajustando su tratamiento de base.
Lenacapavir fue, en general, seguro y bien tolerado, sin conllevar efectos adversos graves. La mitad de los participantes presentaron reacciones en el punto de inyección, que principalmente fueron de intensidad moderada y se resolvieron en pocos días, pero en algunos casos se formaron nódulos que duraron unos meses, por lo que este será un punto a tener en cuenta en futuros estudios.
También cabe destacar que hasta un 30% de los participantes presentaron valores anómalos en analíticas de intensidad severa. Entre ellas se encontraban disminuciones en la eliminación de la creatinina (signo de daño renal) y niveles elevados de glucosa. Aunque se trató de efectos transitorios o relacionados con casos de diabetes subyacente, será importante que en futuras fases de desarrollo del fármaco se monitoricen adecuadamente estos parámetros analíticos. En todo caso, no se dieron interrupciones del tratamiento por causa de los efectos adversos.
En un segundo estudio relacionado presentado también en la CROI 2021, un equipo de investigadores analizó las interacciones entre lenacapavir y otros fármacos. Los resultados apuntaron a que el fármaco puede ser coadministrado sin problemas con inhibidores de las vías metabólicas del CYP3A o de la glicoproteína P. Por el contrario, no debería utilizarse junto a inductores potentes del CYP3A o de la glicoproteína P ni tampoco con inhibidores de la enzima UGT1A1. En todo caso, concluyeron que el potencial de interacciones de lenacapavir es limitado.
Lenacapavir, sobre la base de todos estos resultados, presenta un buen potencial para formar parte de terapias antirretrovirales de liberación prolongada de administración bianual. Para ello, no obstante, será importante hallar un antirretroviral que pueda ser también formulado de este modo. En esta línea, se están produciendo aproximaciones entre la compañía propietaria de lenacapavir y la del antirretroviral en investigación islatravir para el desarrollo de combinaciones de ambos fármacos. De hecho, las compañías contemplan el desarrollo de combinaciones de administración oral e inyectable de ambos fármacos cuya investigación comenzaría este mismo año.
Una última presentación de la CROI 2021 con lenacapavir mostró sus efectos como posible PrEP. En fase aún preclínica para esta indicación, el estudio presentado evaluó una inyección de una molécula similar a lenacapavir (GS-CA1), con mayor afinidad por el virus de la inmunodeficiencia símica (VIS), en 8 macacos antes de exponerlos al VIHS (virus híbrido entre el VIH y el VIS). Los investigadores hallaron que el fármaco logró una reducción del riesgo de infección del 96%, lo que supone un buen empujón para que lenacapavir sea evaluado clínicamente como PrEP. En ese sentido, se ha anunciado que se incluirá un grupo con lenacapavir en el estudio Women’s HIV Prevention Study y se ha planificado un segundo estudio con el fármaco en hombres gais, bisexuales y otros hombres que practican sexo con hombres (GBHSH) y personas trans.